化疗药物联用使用顺序参考

表1  具有明确给药顺序的联合化疗（文献资料支持）
选用顺序		给药顺序依据或获益
先用	再用
甲氨蝶呤	5-氟尿嘧啶	MTX可以增强5-FU的抗肿瘤活性，并且抑制嘌呤代谢，致使PRPP增加，使5-FU转化为活性代谢产物。应先给甲氨蝶呤4～6小时后再给予氟尿嘧啶，否则会减效
甲氨蝶呤	亚叶酸钙#	甲氨蝶呤给药后给予亚叶酸钙可以减少其毒性；反之会降低甲氨蝶呤有效性
甲氨蝶呤	门冬酰胺酶	说明书：甲氨蝶呤用药后24小时内给予门冬酰胺酶，或门冬酰胺酶10日后给予甲氨蝶呤，可增效且减少对胃肠道和骨髓的毒副作用
异环磷酰胺	多西他赛	减少骨髓抑制
环磷酰胺	紫杉醇	降低血细胞减少
多西他赛	长春瑞滨	降低中性粒细胞减少
多西他赛	拓扑替康	降低中性粒细胞减少；反向给药可以使多西他赛清除率降低50%
多柔比星	紫杉醇#	防止增加多柔比星的最大浓度和降低其清除率；减少严重的骨髓抑制和黏膜炎
多柔比星	多西他赛	减少4度中性粒细胞减少
多柔比星脂质体	多西他赛	降低给药剂量，提高全量给药耐受性
多柔比星脂质体	长春瑞滨	减轻中性粒细胞减少，避免增加长春瑞滨AUC
表柔比星	紫杉醇#	反向给药增加表柔比星最大浓度，降低其清除率；减少严重的骨髓抑制和黏膜炎
氟达拉滨	阿糖胞苷	增强疗效
吉西他滨	顺铂	增加铂-DNA加合物，减轻中性粒细胞减少；降低毒性
顺铂	伊立替康	更好的灵敏度；相同的毒性
伊立替康	5-氟尿嘧啶	增加疗效；减轻腹泻和中性粒细胞减少
伊立替康	亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶	说明书：伊立替康+亚叶酸钙+5-FU的2周治疗方案：伊立替康持续静脉滴注30～90min，随后滴注亚叶酸和5-氟尿嘧啶
亚叶酸钙	5-氟尿嘧啶#	稳固胸苷酸合成酶，从而增加5-氟尿嘧啶细胞毒性和效力
紫杉醇	顺铂#	减轻中性粒细胞减少
紫杉醇	吉西他滨	协同作用；降低肝毒性风险
培美曲塞	吉西他滨	最大有效性；最低毒性
培美曲塞	顺铂	说明书：培美曲塞给药结束约30分钟后再给予顺铂
拓扑替康	卡铂	降低中性粒细胞和血小板减少风险
拓扑替康	顺铂	降低中性粒细胞和血小板减少风险
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表2  建议化疗顺序（临床依据欠缺）
建议顺序		建议原因	局限性
先用	再用
顺铂	5-FU	5-FU代谢产物磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸、还原型四氢叶酸及胸腺嘧啶脱氧核苷结合成三重复合体，阻碍肿瘤细胞DNA的合成，而小剂量DDP能够通过与细胞膜上蛋氨酸转运蛋白的结合而阻止蛋氨酸进入细胞内，使细胞内还原型四氢叶酸增加，从而间接破坏肿瘤细胞DNA的合成，这种作用即生物化学调节作用。	2019-2-13补充（目前证据OS、TTP、ORR有优势，但无差异，因此可归于表3）
多柔比星+环磷酰胺	多西他赛	多西他赛应在多柔比星和环磷酰胺后1小时给药	2019-2-13补充
长春新碱	环磷酰胺	可能由于长春新碱可以让细胞停滞在M期，6～8小时后进入G1期，应用环磷酰胺可增效。另一方面长春新碱可能增加肿瘤细胞的通透性，提高细胞内环磷酰胺浓度，产生更强的抗肿瘤作用	2019-2-13补充（待进一步考证）
长春新碱	甲氨蝶呤	VCR阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出而提高细胞内浓度	2019-2-13补充
长春新碱	门冬酰胺酶	VCR后12～24小时在用门冬酰胺酶，避免加重神经毒性、血液毒性	2019-2-13补充
长春新碱	多柔比星	多柔比星能降低长春新碱的抗癌活性，机制为多柔比星激活P53使细胞阻滞在G2期，让作用于M期的长春新碱失效，并且导致长春新碱拮抗Bcl-2抗凋亡作用降低。因此，在CHOP和CAV方案中，两药可能不应在同一天给药	2019-2-13补充（待进一步考证）
曲妥珠单抗	多西他赛	多西他赛首次静脉给药应于曲妥珠单抗第1 次用药后1 d；如果患者对前次曲妥珠单抗剂量耐受良好，多西他赛以后的用药应紧随曲妥珠单抗静脉输注之后给药	2019-2-13补充
5-氟尿嘧啶	卡铂	减少总体毒性	体外和动物研究
博来霉素	紫杉醇	协同效应	体外研究
达卡巴嗪	吉西他滨	减少达卡巴嗪毒性代谢物累积	倾向于药动学改变；缺少临床相关评价
多西他赛	5-氟尿嘧啶	反向给药具有对抗性	动物研究
多西他赛	奥沙利铂	减轻中性粒细胞减少	未见文献报道，参考Lexi-Comp数据库其他紫杉烷类/铂类用法推断
依托泊苷	丝裂霉素	反向给药具有对抗性	体外研究
依托泊苷	长春新碱	联合增效，但与给药顺序无关联	动物研究
氟达拉滨	阿糖胞苷	增加阿糖胞苷的活性代谢产物在白血病淋巴细胞内的浓度	体外研究；进一步分析可以间隔＞24小时给药
吉西他滨	多柔比星	协同效应	体外研究
吉西他滨	表柔比星	协同效应	体外研究
吉西他滨	氟尿嘧啶	吉西他滨可以使氟尿嘧啶AUC倍增	仅此给药顺序研究，无反向研究
吉西他滨	多西他赛	协同效应	仅此给药顺序研究，无反向研究；小型试验未见影响
吉西他滨	伊立替康	给药顺序与协同、毒性、药动学作用无相关性	单一给药
吉西他滨	奥沙利铂	24小时分开给药避免药动学相互作用	24小时间隔给药
异环磷酰胺	紫杉醇	防止严重的血细胞减少症	仅此给药顺序研究，无反向研究
伊立替康	贝伐单抗	此给药顺序不影响伊立替康药动学作用	单一给药
伊立替康	多西他赛	联合用药具有显著的骨髓抑制，但与给药顺序无关	单一给药
伊立替康	足叶乙苷	CPT-11可以增加细胞内拓扑异构酶II-mRNA的含量,导致肿瘤细胞内拓扑异构酶II过度表达,使用拓扑异构酶II抑制剂(VP-16)的细胞毒性增强,因此临床上要求CPT-11的使用先于VP-16,两者若同时使用则表现为拮抗效应	2019-2-13补充（待进一步考证）
奥沙利铂	5-氟尿嘧啶	协同效应	体外研究
紫杉醇	奥沙利铂	减轻中性粒细胞缺乏；防止奥沙利铂清除率降低	动物研究；仅此给药顺序研究，无反向研究
紫杉醇	5-氟尿嘧啶	反向给药具有对抗性	体外研究
紫杉醇	伊立替康	减少运动学相互作用；减少肝毒性	倾向于药动学改变，缺少临床相关评价；给药顺序没有影响
培美曲塞	多西他赛	协同效应	体外研究
培美曲塞	紫杉醇	协同效应	体外研究
普拉曲沙	吉西他滨	更好的治疗活性	体外和动物研究
拓扑替康	依托泊苷	协同效应	体外研究；应用口服依托泊苷时
长春瑞滨	吉西他滨	反向给药具有对抗性	单一给药；仅药动学研究，无临床相关研究

表3  给药顺序对疗效和毒性影响较小的联合化疗

白蛋白结合型纳米微粒紫杉醇联合卡铂

卡铂联合紫杉醇

顺铂联合5-氟尿嘧啶

多西他赛联合卡铂#

多西他赛联合顺铂

多西他赛联合表柔比星#

多柔比星联合甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶

依托泊苷联合拓扑替康

依托泊苷联合紫杉醇

吉西他滨联合卡铂

吉西他滨联合多西他赛

吉西他滨联合伊立替康

伊立替康联合奥沙利铂

多柔比星脂质体联合拓扑替康

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(作者  王怀冲 www.pharmw.com药师网出品)